Tratamento Anti-HIV

1. Quais são as classes de drogas existentes e em que sítio viral estas atuam?

Existem duas classes de drogas liberadas para o tratamento anti-HIV.

1. drogas inibidoras da transcrição reversa, são drogas que inibem a replicação do vírus HIV bloqueando a enzima transcriptase reversa que age copiando o RNA viral em DNA.

nucleosídeos
não-nucleosídeos

2. drogas inlbidoras da protease. Essas drogas agem no último estágio na formação do HIV, impedindo a ação da enzima protease que é fundamental para a clivagem da cadeia protéica produzida pela célula em proteínas virais e enzimas que formarão o núcleo de cada partícula do HIV.

2. Que drogas existem atualmente licenciadas para o tratamento anti-HIV?

lnibidores da transcriptase reversa:

nucleosídeos:

nome farmacológico

nome comercial

laboratório

AZT-Zidovudine

AZT-Zidovudine

AZT-Zidovudine

ddC-Dideoxicitidine

ddI-Dideoxinosine

ddI-Dideoxinosine

D4T-Estavudine

3TC-Lamivudine

Retrovir

Apovir

Zidovudina

Hivid

Videx

Didanosina

Zerit

Epivir

Glaxo-Wellcome

LAFEPE

Roche

Bristol-Myers-Squib

Cristália

Bristol

Glaxo-Wellcome

não-nucleosídeos :

nome farmacológico

nome comercial

laboratório

Nevirapine

Viramune

Roxane

Inibidores de protease :

nome farmacológico

 

nome comercial

laboratório

Saquinavir

Indinavir

Ritonavir

Invirase

Crixivan

Norvir

Roche

Merck-Sharp-Dohme

abbott

3. Que drogas para tratamento do HIV estão ainda sob estudo?

Com melhor conhecimento dos mecanismos envolvidos na replicação viral, importantes desenvolvimentos na investigação de novas drogas que agem desde as primeiras fases da replicação viral têm sido feitos, a saber:

bloqueadores do receptor CD4
inibidores das fases precoces da replicação do vírus: CI- 101 2, CI 1013.
inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa: Delavirdine, BMS-186, BMS-318, além de vários estudos baseados na associação destas drogas com AZT e ddi
inibidores da protease: mais de 20 compostos tem sido estudados tendo como mais promissor e em fase mais avançada de estudos o Nelfinavir
inibidores da integrase:estudos in vitro com compostos mono e dissulfonados
hidroxiuréia: interfere na síntese do DNA do HIV- I em linfócitos e macrófagos in vitro e in vivo. Estudos em andamento estão realizados utilizando-se a hidrouréia em associação com inibidores da transcriptase reversa (ddl)
interferon alfa: em fase de teste em esquemas combinados pois isoladamente tem ação limitada.
terapia genética: com certeza ocupará posição de destaque no tratamento da infecção HIV/AIDS. Existem várias possibilidades em estudo, destacando-se as proteínas: Vpr, Sfv, imunização intracelular, oligonucleotídeos baseados na geranosina.
imunoterapia: interleucinas 2 e 12, hormônios da gravidez, hormônios de crescimento
imunoterapla passiva: tentativa de aumento da capacidade de alguns pacientes HIV/AIDS em produzir anticorpos contra o HIV.

4. O AZT usado isoladamente funciona? Que evidências existem neste sentido?

O AZT foi a primeira droga anti-retroviral aprovada pelo FDA, órgão responsável pela liberação de drogas nos USA, em 1987.

Um estudo rnulticêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, mostrou a eficácia do AZT em prolongar a sobrevida dos pacientes em etapas avançadas da doença. Houve também uma diminuição na incidência de infecções oportunistas, ganho de peso, melhora na capacidade funcional e elevação das células CD4 nesse indivíduos.

Porém, com o uso da terapêutica prolongada com o AZT apareceram os efeitos tóxicos deste, principalmente hematológicos (anemia, granulocitopenia) e além disso houve uma diminuição da efetividade da droga, com melhora imunológica parcial e transitória, demonstrando aparecimento de resistência à droga e falha terapêutica.

Baseados nos conhecimentos através da fisiopatogenicidade do vírus HIV, onde este permanece em constante multiplicação e apresentam grandes mutações, a necessidade de novas drogas tem imperado e alguns pesquisadores defendem atualmente o início da terapêutica em fases mais precoces da doença, mesmo em indivíduos assintomáticos em células CD4+ ao redor de 500.

Vários estudos recentes têm sido feitos com a associação de duas ou mais drogas para o tratamento anti-retroviral, demonstrando uma melhor resposta, comparado com a monoterapia.

Dados de estudos americanos e euroaustralianos (ACTG-175 e Delta) demonstram benefício da terapia combinada em pacientes sem tratamento prévio com AZT, mas no estudo Delta não se observa diferença estatisticamente significativa na progressão para AIDS e na mortalidade entre os grupos de monoterapia com AZT e AZT/DDC e AZT/DDC.

Uma indicação para o uso de AZT monoterápica é para a prevenção da infecção do recém-nascido nas mulheres grávidas.

O Programa Nacional de DST/AIDS do Ministério da Saúde recomenda, para o tratamento inicial dos pacientes com células CD4+ < 5oo/MM3, o uso de esquema duplo de drogas e naqueles indivíduos com monoterapia pode-se associar nova droga, independente do tempo da monoterapia.

5. Atualmente, em que doses deve-se usar o AZT e quais seus efeitos colaterais?

O 3- azido-3 deoxytimidina ou zidovunina (AZT) vem sendo utilizado atualmente em doses que variam de 500 a 6OOmg ao dia podendo ser administrado de duas formas: 2OOmg a cada oito horas ou l OOmg cinco vezes ao dia. Existem duas apresentações disponíveis no mercado farmacêutico com comprimidos de I 00 e 25Omg. Os benefícios do AZT são bem documentados quanto a sobrevivência, status imunológico, púrpura e trombocitopenia associadas ao HIV, incidência de infecções oportunistas e diminuição da transmissão vertical.

As maiores toxicidades deste composto estão voltadas para o sistema hematológico podendo haver: anemia, leucopenia e plaquetopenia. Observamos ainda com menor freqüência a miopatia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, náuseas, vômitos, cefaléia e diarréia. Muitos destes efeitos colaterais são dose-dependentes e também relacionados com a fase de evolução da infecção pelo HIV. No início da utilização do AZT, 1987/88, as doses empregadas eram mais elevadas, em tomo de I.2OOmg, e nesta ocasião os efeitos colaterais eram mais freqüentes e mais graves. O seu principal efeito colateral, anemia, pode ocorrer em 8 a 20% dos pacientes gerando por inúmeras vezes a necessidade de transfusão de glóbulos vermelhos, redução na dose utilizada ou até a suspensão definitiva. Recentemente, a eritropoietina recombinante vem sendo utilizada no tratamento da anemia gerada pelo uso do AZT com excelentes resultados em pacientes que apresentam dosagem sérica desta < 5OOU/ml. Devem recebê-la na dosagem de I OOU/kg, três vezes por semana por via subcutânea e nesta circunstância diminuem a necessidade de transfusão de glóbulos em até 40%. A eritropoietina não deve ser utilizada quando existirem deficiências de ferro sérico e folatos. A neutropenia é usualmente revertida com a redução da dose diária do AZT ou interrupção temporária da utilização. Em, alguns casos pode ser necessária a utilização de fatores estimulantes de granulócitos ou granulõcitos-macrófagos (GCSF ou GMCSF).

A miopatia esta associada com o uso prolongado da zidovudina geralmente após seis meses e conta com a diminuição do DNA mitocondrial da célula muscular.

6. Em que doses deve-se usar o ddl e quais seus efeitos colaterais?

A dose utilizada de 2,3- dideoxiadenosina 5- trifosfato, didanosina (ddl) é de 2OOmg a cada 12 horas para adultos com mais de 6Okg e 125mg a cada 12 horas em aultos com menos de 6Okg. As apresentações farmacológicas disponíveis no mercado são de comprimidos com 25 e I OOmg cada. Em estudo duplo-cego, multicêntrlco, pacientes que haviam recebido AZT previamente, com quadro clínico de AIDS, ARC ou asslntomáticos e com CD4+ 200 cels./mm3, foram randomizados para receber AZT ou ddI em duas dosagens. Após período de 55 semanas, ocorreram significativamente mais eventos definidores de AIDS no grupo que recebia AZT em relação aos que recebiam 5OOmg de ddl. A partir destes dados, a conduta da troca do AZT por ddl naqueles pacientes que mostravam progressão da doença ou intolerância com o uso prolongado do AZT passou a ser rotineira. Atualmente é utilizado em associação com outros inibidores da transcriptase reversa em situações beri definidas. o ddi não causa sérios efeitos colaterais hematológicos. Os efeitos coiaterais mais importantes são a pancreatite, hiperamilasemia, neuropatia perférica, náuseas, diarréia e aumento do ácido úrico sérico. Em alguns estudos clínicos controlados foi observado que 9% dos pacientes com doses adequadas do ddi apresentam pancreatite. Em pacientes com história prévia de pancreatite de qualquer etiologia a incidência pode elevar-se a 30%. A neuropatia periférica é indistinguível clinicamente das associadas ao uso do ddC, manifestando-se com dor nas extremidades seguida de dormência e queimação, sendo que a sensação vibratória díminui progressivamente nos pacientes. A neuropatia é mais cornumente observada em pacientes que utilizam altas doses do DDI, podendo acontecer em fases precoces da utilização. O ddl é metabolizado em hipoxantina no estômago e por isso a formulação é apresentada tamponada. Este tampão causa a maioria dos efeitos gastrointestinais como náuseas, vômitos, desconforto abdominal e diarréia. As novas formulações apresentadas em comprimidos mastigáveis causam menos efeitos osmóticos gastrointestinais.

7. Em que situações pode-se usar o ddC, em que doses e quais seus efeitos colaterais?

O 2,3- dideoxicitidina ou ddC é liberado pelo FDA (Food and Drugs Administration-USA) para o uso como monoterapia em infecção avançada pelo HIV associado com intolerância ou progressão da infecção com AZT e ainda para o uso combinado com AZT em pacientes especiais com CD4 < 3OOcel./mm3. Estas recomendações foram referendadas pelo National Institute in Allergy and Infectious Diseases-USA em 1993 e mantidas até então. Com os resultados dos estudos controlados ACTG 175, Delta I e 2, o uso do ddC está sendo recomendado em associação com outro inibidor de transcriptase reversa ou com os inibidores de protease.

É utilizado habitualmente, na dose de O,75mg por via oral a cada oito horas. Semelhante ao ddi, o ddC não apresenta efeitos colaterais hematológicos relevantes, mas a neuropatia perférica chega a limitar a sua utilização ocorrendo geralmente após sete a 16 semanas da utilização. Podern ainda ocorrer pancreatite em frequência menor que com o o ddi, cardiorniopatia e úlceras mucosas extensas apresentadas mais freqüentemente no esôfago e genitais. Também são relatados rash cutâneos, artralgias, artrites e febre de até 38 C. Em poucos pacientes a terapêutica com ddC está associada à hiperglicemia.

8. Que outros análogos nucleosídeos existeni, ein que doses devem ser usados e quais seus efeitos colaterais ?

Existem dois outros análogos de nucleosídeos aprovados para uso terapêutica no mercado :
Stavudine ou d4T (Zerit®): aprovado pelo FDA desde 1994, para ser utilizado como monoterapia pois apresenta antagonismo in vitro ao HIV quando usado com o AZT (dados conflitantes em literatura), e quando usado com ddi ou ddC ocorre sobreposição de toxicidade. Apesar destas determinações vem sendo utilizado em associação com análogos de nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa ou inibidores de protease ern casos especiais. Apresenta boa tolerabilidade quando utilizado em doses inferiores a 2mg/kg/dia divididos em duas tornadas (30 a 4Omg VO l2/l2h) e seus efeitos colaterais mais importantes são neuropatia periférica (10 a 14%), poucos sintomas gastrointestinais e hematológicos.
Lamivudine ou 3TC (Epivir®): aprovado pelo FDA no final de 1995, pode ser utilizado como monoterapia (apresenta resistência por alteração do codon 184) ou preferencialmente combinado a outro análogo nucleosídeo (AZT) e/ou inibidor de protease. Apresenta ótima tolerabilidade com mínima toxicidade mesmo em doses superiores a 2Omg/kg/dia, a dose habitual em monoterapia é de 3OOmg VO 12/12h e em terapia combinada 15Omg VO 12/12h.

9. Quais são os inibidores de protease (antiprotease) disponíveis, em que dose ser usados e quais seus efeitos colaterais?

Atualmente temos três inibidores de protease licenciados para uso :

Saquinavir (lnvirase®) que deve ser utilizado na dose de 6OOmg (3cps de 2OOmg) VO 8/8h em monoterapia ou terapia combinada (duas a três drogas), seus efeitos colaterais mais freqüentes são: elevação dos níveis séricos de ALT, CPK, hipocalcemia e hipocalemia.

Indinavir (Crixivan®) deve ser utilizado na dose de 8OOmg (2cps de 4OOmg ou 4cps de 2OOmg) VO 8/8h em monoterapia ou terapia combinada (duas a três drogas), seus efeitos colaterais mais freqüentes são: elevação de ALT, AST, bilirrubinas e nefrolitíase. Ritonavir (Norvlr®) deve ser utilizado na dose de 600

mg a 1.200mg ao dia em monoterapia ou terapia combinada, seus efeitos colaterais mais freqüentes são: diarréia, náuseas, vômitos, parestesia perioral, elevação de gama-glutamiltransferase e triglicérides.

10. O que é terapia combinada e que evidências suportam seu uso atualmente?

É o tratamento anti-retroviral com associação de duas ou mais drogas da mesrna classe farmacológica (p ex. dois análogos nucleosídeos), ou de classes diferentes (p ex. dois análogos nucleosídeos e um inibidor de protease). Estudos multicêntricos demonstraram aumento na atividade anti-retroviral (elevação de CD4 e redução nos títulos de RNA-HIV) quando da associação de drogas, particularmente redução da replicação viral por potencializar efeito terapêutica ou por sinergismo de ação em sítios diferentes do ciclo de replicação viral. Outros estudos evidenciaram redução na emergência de cepas multirresistentes quando da utilização da terapêutica combinada.

11. Deve-se tratar a infecção aguda pelo HIV? De que forma?

A infecção primária sintomática pelo HIV, também chamada de síndrome retroviral aguda, é caracterizada por altos níveis de viremia associados à disseminação do vírus para o sistema nervoso central e tecidos linfáticos. A presença dos sintomas versus infecção assintomática e infecção aguda prolongada com duração maior do que duas semanas parecem estar relacionadas com progressão mais rápida para AIDS. Portanto o tratamento precoce com AZT (25Omg VO 12/l2h) durante seis meses parece benéfico pois há melhora no nível de CD4 e maior tempo de progressão para AIDS. Quanto a utilização de esquemas combinados, outras alternativas terapêuticas ou o impacto do uso de AZT por mais de seis meses não temos dados definitivos até o presente momento.

12. Como proceder em relação ao tratamento frente à gestante com infecção pelo HIV?

Mesmo que a -estante seja assintomática, deve-se proceder o tratamento durante a gestação, a partir da 14 semana, com AZT na dose de 600 mg,/dia, no trabalho de parto utilizar AZT endovenoso na dose de 2mg/kg em bolo seguido por infusão contínua de 1 mg/kg/hora até o nascimento. Os récem-nascidos destas mães soropositivas devem receber AZT-solução na dose de 2mg/kg a cada seis horas após oito a 12 horas do nascimento até completarem seis semanas de vida. Este esquema tem por base um estudo multicêntrico (ACTG-076) que demonstrou uma redução do risco de transmissão para o feto de 70%, porém está claro que outros estudos são necessários para testar outras dosagens, bem como esquemas combinados de drogas, envolvendo até os mais recentes antl-retrovirais.

13. Atualmente, qual o melhor algoritmo de indicação da terapia anti-HIV?

Com os avanços ocorridos no campo da terapêutica antl-retroviral nos últimos dois anos, tornou-se um assunto muito polêmico a questão de quando e com quais drogas tratar os pacientes infectados.

No intuito de se chegar a um consenso, recentemente foi realizada uma reunião dos maiores especialistas no tratamento da AIDS, organizada pelo Ministério da Saúde, em Brasília

A conclusão deste encontro representa o melhor algoritmo de tratamento anti-HIV no momento, que respeita as diretrizes dos trabalhos internacionais e a tendência mundial de tratamento, como demonstrado na tabela abaixo:

Contagem de CD4

Tratamento

Laboratório

> 500/mm3
200-500/mm3

- assintomático

- sem AZT prévio

- com AZT prévio

- sintomático
< 200/mm3

progressão da doença

nenhum

 

 

 

AZT + outro ITR*

AZT + outro ITR + IP**

AZT+outro ITR + IP

AZT+outro ITR + IP

 

AZT + outro ITR + IP

Iniciar mudanças das drogas

se possível com dados de resistência viral

contagem de CD4 trimestral

 

hematológico

contagem de CD4 trimestral

bioquímica

carga viral se disponível

idem acima

idem acima com frequência

dependente do caso

 

idem acima

* outro inibidor da transcriptase reversa (ddl, ddC, D4T, 3TC)

*' lnibidores da protease viraí (Saquinavir, Indinavir, Ritonavir)

14. Uma vez iniciado o tratamento anti-HIV, este pode ser suspenso caso a contagem de linfócitos CD4+ no sangue periférico venha a se normalizar?

Este é outro assunto controverso, sobre o qual não há uma opinião definitiva. Em teoria não haveria justificativa em se manter um tratamento anti-retroviral se o CD4 normalizar. Por outro lado, devese considerar que o CD4 não é um parâmetro absoluto, e que mesmo com sua normalização a carga viral pode ainda estar alta apesar do paciente ser assintomático.